Ozempic non è efficace per tutti: gli scienziati scoprono la ragione nascosta

Grazie a questa ricerca sarà possibile utilizzare il patrimonio genetico di un paziente per individuare una terapia mirata

Varianti genetiche differenti potrebbero essere alla base della ridotta efficacia in alcuni soggetti dei farmaci agonisti del recettore GLP-1, oggi ampiamente prescritti per ridurre l’obesità. E’ quanto emerge da una nuova ricerca condotta da Stanford Medicine e pubblicata su Genome Medicine. Come hanno avuto modo di spiegare gli scienziati, circa il 10% della popolazione è portatrice di determinate varianti genetiche legate a un fenomeno recentemente identificato e denominato come resistenza al GLP-1. In questi individui, i livelli dell’ormone GLP-1 che regola la glicemia, sono più elevati del normale, ma sembrano essere meno efficaci nell’espletamento della loro funzione.

Le incognite da sciogliere

Gli scienziati, nel giungere a queste conclusioni, non hanno però saputo spiegare se queste varianti genetiche influenzino i risultati della perdita di peso ottenuti con farmaci a base di GLP-1 come Ozempic e Wegovy. Studi precedenti avevano già dimostrato l’assenza di responsività nell’abbassamento della glicemia di questi farmaci per i pazienti portatori di queste varianti, come ha avuto modo di chiarire anche la professoressa Anna Gloyn, DPhil, specializzata in pediatria e genetica, nonché una delle autrici senior dello studio.

I benefici legati a questa nuova scoperta

Alla luce di questo studio, risulta fondamentale per i medici sapere con largo anticipo quali sono i pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento, in modo tale da poter modificare e calibrare la terapia utilizzando farmaci alternativi. Lo studio in questione ha avuto come obiettivo anche la ricerca della spiegazione della diversità di risposta dei farmaci a base di GLP-1 in determinati pazienti. Come hanno avuto modo di spiegare gli stessi autori della ricerca, i risultati di questa indagine scientifica rappresenteranno un passo fondamentale per poter “utilizzare il patrimonio genetico di una persona” al fine di “migliorare il processo decisionale”.

Le cause rimangono ancora avvolte nel mistero

Restano ancora da chiarire quali sono i meccanismi biologici sottostanti che determinano la resistenza al GLP-1. Nonostante i tanti studi che sono stati dedicati a questo argomento, una risposta chiara non è ancora emersa. La ricerca pubblicata su Genome Medicine si è concentrata soprattutto su due specifiche varianti genetiche che influenzano un enzima chiamato PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi). Si tratta di un enzima fondamentale nell’attivazione di molti ormoni nell’organismo, incluso il GLP-1.

In passato è stato dimostrato come le varianti del PAM siano tra le più comuni nelle persone con diabete e possono compromettere il rilascio di insulina dal pancreas. L’equipe di ricercatori ha provato a capire se queste varianti alterassero anche il GLP-1, un ormone prodotto nell’intestino che aiuta a controllare la glicemia dopo i pasti stimolando il rilascio di insulina. La tesi di partenza era che gli individui con la variante PAM avrebbero avuto livelli di GLP-1 più bassi, mentre i risultati di questo studio hanno invece evidenziato la situazione opposta: in pratica è stato osservato un aumento dei livelli di GLP-1.

Non è stato, invece, riscontrato alcun effetto della presenza di una variante genetica sulla risposta ad altri tipi di farmaci per il diabete. Pertanto si tratta di un effetto chiaramente riscontrabile solo se si somministrano farmaci che agiscono attraverso la farmacologia del recettore GLP-1. Al momento, la causa biologica della resistenza al GLP-1 rimane poco chiara ed è probabilmente influenzata da molteplici fattori. Ma serviranno ulteriori studi per comprenderne a fondo i meccanismi biologici e le eventuali implicazioni.